Отмычка для рецепторов: как яды используют для производства лекарств

В чем сходство хирургов и одной из самых ядовитых змей на планете, когда люди становятся похожи на магистра Йоду и как яд становится лекарством, в рамках «Дня биологии» Института биоорганической химии (ИБХ) РАН рассказал Дмитрий Лебедев, аспирант ИБХ РАН. Специально для читателей, не посетивших лекцию лично, Indicator.Ru публикует ее расшифровку.

Яд и лекарство — две абсолютно несовместимых, на первый взгляд, вещи. Но если мы покопаемся в памяти и подумаем, то поймем, что между ними есть какая-то едва осознаваемая, интуитивная связь.

Наверняка когда-то в школе все слышали слова алхимика Парацельса, что «все есть яд и все есть лекарство», а действие препарата зависит лишь от дозы. Наверняка каждый из нас хотя бы раз в жизни видел эмблему медицины, на которой змея обвивает чашу с ядом. Но мало кто из нас осознает эту логическую связь между ядом и лекарством.

Многие лекарства и яды действуют на нервную систему, а она является основной регуляторной системой. Сигналы в ней передаются в виде нервных импульсов по нервным клеткам и их отросткам. При этом просто так нервный импульс пройти от одной клетки к другой не может, для этого ему нужны специальные молекулы-передатчики. Вещества такого типа называют нейромедиаторы. Молекулы нейромедиаторов выбрасываются одной нервной клеткой и улавливаются поверхностью другой нервной клетки, на которой сидят специальные белки, называемые рецепторами. Эти рецепторы и узнают молекулу нейромедиатора.

Поверхность любой клетки заряжена. Специальные ионные насосы постоянно работают и выкачивают положительно заряженные ионы наружу клетки. Причем поскольку снаружи положительно заряженных ионов (их называют катионы) очень много, а внутри их совсем нет, то катионы очень хотят зайти внутри клетки. Кроме того, с обратной стороны мембраны собираются анионы — отрицательно заряженные ионы, и положительно заряженные ионы еще и притягиваются к ним. Но они не могут пройти сквозь клеточную мембрану. И все же там для них есть специальные двери — лигандуправляемые ионные каналы. Это те самые белки-рецепторы. Когда они не связаны с нейромедиатором, они наглухо закрыты и ни один ион пройти через них не может.

Но как только в системе появляется нейромедиатор, все преображается кардинальным образом. Молекулы нейромедиатора связываются с рецепторами, и они широко распахивают свой ионный канал. При этом поток катионов с дикой скоростью и энтузиазмом устремляется сквозь открытые двери. При этом через мембрану клетки проходит электрический ток, а разница потенциалов зарядов по разные стороны мембраны тут же исчезает. Именно это исчезновение потенциалов и является сигналом для клетки. Клеточные системы реагируют на него, распознавая этот сигнал и получая его. На исчезновение потенциалов секреторная клетка ответит выбросом какого-то секрета, например белка, а мышечная клетка ответит сокращением. А нервная клетка ответит тем, что будет проводить этот нервный импульс, точнее волну исчезновение потенциалов, дальше по многочисленным отросткам.

Между нейромедиатором и его рецептором устанавливается соответствие, которое похоже на соответствие ключа и двери с замком. Структура каждого медиатора полностью соответствует структуре специального лигандраспознающего участка на своем рецепторе.

Когда перед врачами стоит задача убрать симптомы какого-либо заболевания, очень часто эта задача сводится к тому, что нужно либо избирательно активировать в организме рецепторы какого-то типа, либо избирательно их блокировать. Для того чтобы справиться с этой задачей, нужен определенный молекулярный инструмент, этакая химическая отмычка, которая сможет либо открыть рецепторы одного вида, подражая их нейромедиатору, либо, наоборот, заблокировать их на какое-то время.

Где же мы можем найти такое вещество? Ответ на поверхности. Такие вещества уже есть в природе, и они были изобретены естественным отбором миллионы лет назад. Это природные яды.

Один из самых распространенных и нужных рецепторов в организме человека — это ацетилхолиновый рецептор мышечного типа. Когда мы хотим сделать какое-либо движение, наш мозг подает сигнал к мышцам. При этом из нервного окончания выбрасывается нейромедиатор, который называется ацетилхолин. Выбрасывается он непосредственно на поверхность мышцы, и там он распознается и улавливается ацетилхолиновым рецептором мышечного типа. В ответ на связь с ацетилхолином ацетилхолиновый рецептор отрывается, пропускает внутрь поток катионов, и это становится сигналом для мышцы на сокращение.

Южнокитайский многополосый крайт (Bungarus multicinctus) — одна из самых ядовитых змей на планете Земля. Ему категорически не нужно, чтобы мышцы его жертвы сокращались в тот момент, когда он ее ест. Поэтому эволюция наделила его яд особым соединением — альфа-бунгаротоксином. Это некрупный белок, часть структуры которого очень похожа на ацетилхолин. Именно этой своей частью он связывается с ацетилхолиновым рецептором, замещая собой ацетилхолин. Если ацетилхолин связывается с мышечным рецептором обратимо и легко отваливается от него, то бунгаротоксин связывается с ним необратимо — уже ничто не сможет оторвать бунгаротоксин от рецептора, с которым он связался. Такой рецептор навсегда выводится из строя. Это можно сравнить с тем, что мы вставили ключ в замок и сломали его там, навсегда выведя такой замок из строя. В результате после укуса крайта его жертва очень быстро впадает в паралич и погибает от паралича дыхательных мышц, просто задыхаясь.

Если посмотреть внимательно, то врачи-хирурги ведут себя почти так же, как южнокитайские крайты: для них тоже очень важно, чтобы их жертва, лежащая на операционном столе, не двигалась во время операции. И в этом им фармацевты и ученые активнейшим образом помогают, создавая новые миорелаксанты (препараты, которые помогают расслабить мышцы больного во время операции, чтобы они не сокращались в самый неподходящий момент). Не так давно в нашей лаборатории было найдено вещество, точнее было выделено из яда бирманской гадюки-феи (Azemiops feae), которое может стать перспективным миорелаксантом нового поколения.

Это вещество является пептидом, коротким белком. Любой белок — это цепочка аминокислот. При этом последовательность белка записывается в буквенной последовательности, в которой каждая буква означает свою аминокислоту. Белок, который мы выделили из яда бирманской гадюки-феи, мы назвали по месту выделения «аземиопсин» (от родового названия змеи — Azemiops). Он является довольно коротким белком, в наших тестах он показал довольно низкую токсичность. Что самое интересное: он связывается с ацетилхолиновым рецептором мышечного типа гораздо лучше, чем другие препараты-миорелаксанты. Такая связь с рецептором, в отличие от связи с альфа-бунгаротоксином, обратима: через некоторое время он отсоединяется от рецептора, и уже здоровый пациент после операции сможет опять двигать мышцами.

Интересно посмотреть на другие миорелаксанты, его очевидные конкуренты. Самый первый клинически использованный миорелаксант — D-тубокурарин. Это действующее начало знаменитого южноамериканского яда кураре растительного происхождения. Это тот самый яд, который южноамериканские индейцы получали из сока растений и смазывали им наконечники дротиков, выходя на тропу войны или охоты. В этот же эксперимент попал препарат торговой марки «Ардуан». Он был синтезирован на основе D-тубокурарина.

Миорелаксанты, естественно, не единственные препараты, в поиске которых нам помогают природные яды. Есть еще гораздо более интересные, курьезные примеры. Если вы постоянно задумываетесь о мировых проблемах, то наверняка вы часто хмуритесь, и у вас появляются мимические морщины, почти как у Мастера Йоды. Почему образуются морщины? Все происходит из-за того, что мимические мышцы, которые находятся под кожей, впадают в судорожное состояние. Чтобы избавиться от морщин или хотя бы разгладить их на время, нужно каким-то образом расслабить мимические мышцы. Как мы можем это сделать? Наверно, самый известный препарат для этого — ботокс. Но мало кто знает, что вообще-то ботокс — это разведенный в малой концентрации самый сильный токсин на планете Земле, токсин ботулизма. Это довольно крупный белок, который вырабатывается бактериями Clostridium botulinum. Эта бактерия периодически поселяется в мясных консервах, вызывая тяжелейшие пищевые отравления. Белок довольно сложно устроен и быстро разваливается. Препарат ботокс (а там концентрация ботулизма ничтожно мала) хранится очень недолго и только в холодильнике. Более того, белок такого размера в принципе не может пролезть через эпителий кожи, поэтому вводить в мышцы его нужно точечными инъекциями. При этом очень важно ввести его в нужную мышцу, иначе лицо пациента перекосит на следующие два-три месяца. Поэтому ботокс — действительно очень дорогое и сложное в применение средство.

Идеальный препарат от морщин, по идее, должен применяться в виде крема. Соединение, которое могло бы стать основой для данного препарата, было недавно найдено в нашей лаборатории. Оно было получено в результате изучения все того же аземиопсина — миорелаксанта из бирманской гадюки-феи. Изучая его структуру, мы идентифицировали те аминокислотные остатки последовательности, которые особенно важны для связи с ацетилхолиновым рецептором мышечного типа. Мы создали несколько разных коротких пептидов из этих и похожих на них аминокислот, отобрали из них самые активные и получили вещество, которое отлично пролезает сквозь кожный эпителий. На его основе уже можно сделать крем от морщин. Далее он был протестирован на связь с ацетилхолиновым рецептором и показал результаты лучше, чем ближайший конкурент, вещество из крема от морщин французской производства под торговой маркой Syn-Ake. Он был протестирован на токсичность и оказался нетоксичным. Да, мы брили мышей и мазали их этим кремом, после чего подошла очередь добровольцев, в числе которых был заведующий нашей лабораторией. Выяснилось, что при многонедельном применении этот крем сокращает глубину морщин на 18 процентов. Сейчас его испытания продолжаются.

Связь яда с лекарством логична, глубока и интересна. Уверен, что в будущем эти связи только окрепнут.

Расшифровку подготовила Дарья Сапрыкина