15 друзей «Спутника»: кто и чем прививается от коронавируса

В этом обзоре мы обсудим все допущенные к использованию вакцины от SARS-Cov-2 в мире. На сегодня полностью одобренными хотя бы в отдельных странах могут считаться семь вакцин, а шесть одобрены предварительно или для ограниченного применения.

Вакцины, для которых признали неудачу

Для нескольких вакцин (двух от фармацевтического гиганта Merck, РНК-вакцины Имперского колледжа Лондона и австралийской, от Квинслендского университета) клинические испытания пришлось приостановить из-за того, что у волонтеров появились симптомы, которые обеспокоили врачей. После расследования независимых медицинских экспертов такую вакцину могут оправдать, дав ей зеленый свет, а могут признать слишком опасной и дальнейшие испытания (или применение) прекратить. В итоге из гонки выбыли четыре вакцины.

Самоамплифицирующаяся РНК-вакцина, которую разрабатывал Имперский колледж Лондона совместно с Morningside Ventures, вошла в сдвоенную 1/2 фазу испытаний, для нее даже стали создавать твердую версию, которая могла бы имплантироваться под кожу без иглы. Но 27 января лидер проекта заявил, что «сейчас не время для испытаний еще одной вакцины в Соединенном королевстве», так что надо концентрироваться не на конкуренции, а на борьбе с новыми вариантами коронавируса.

Векторная вакцина на основе обезвреженного вируса везикулярного стоматита (как и первая одобренная вакцина от лихорадки Эбола) разрабатывалась в партнерстве Merck с IAVI, которые получили на свои исследования 38 миллионов долларов от правительства США и 30 сентября начали первую фазу испытаний. Другая векторная вакцина была в разработке у фирмы Themis Bioscience, которую тоже купила корпорация Merck. В качестве переносчика для коронавирусного белка, который должен был запомнить наш иммунитет, в ней был ослабленный вирус кори. Но, как выяснилось в первой фазе клинических испытаний, для обеих вакцин иммунный ответ был намного слабее, чем на заражение коронавирусом, поэтому корпорация решила не тратить свои усилия зря, а помочь в производстве другому крупному игроку фармацевтического рынка, Johnson & Johnson.

Производители австралийской вакцины тоже заключили сделку на поставки с правительством — на этот раз на миллиард долларов и на 51 миллион доз. Первая фаза испытаний показала многообещающие результаты, но внезапно добровольцы начали получать положительные результаты при тестировании на ВИЧ. Оказалось, что создатели австралийской вакцины использовали белок ВИЧ для закрепления S-белка коронавируса в нужном положении. И хотя сама по себе вакцина Квинслендского университета каких-то страшных побочных эффектов не вызывала, иммунитет привитых людей создавал антитела к белку ВИЧ, поэтому выявить настоящих инфицированных среди них стало бы сложнее, и от разработки отказались.

Можно заметить, что среди выбывших есть очень амбициозные начинания — некоторые методы, как РНК-вакцины, в широкой практике еще не использовались (или почти не использовались). Но в целом приостановка исследований или даже признание их неудачными — нормальная практика в испытаниях любых лекарств, а уж тем более в сжатые сроки.

РНК-вакцины: холодный расчет

А вот для Pfizer, где тоже использовали РНК-вакцину, игра ва-банк окупилась (по крайней мере, на данный момент). В основе прививки от Pfizer — молекула информационной РНК, которая кодирует тот самый S-белок коронавируса. Клетка не может отличить «родную» РНК от пришедшей извне, поэтому РНК-вакцина работает как инструкция по производству закодированного белка, ответом на который станут антитела. Правда, вначале из-за подобной технологии у производителей возникли проблемы с хранением и транспортировкой, так как для нее требовалась температура в -70 °C. Но эту проблему удалось частично решить: новый состав сохраняет стабильность до -15 °C.

Благодаря эффективности более 90% прививку Comirnaty одобрили для экстренного использования первой в США. Это произошло всего через месяц после «сдвоенной» второй-третьей фазы испытаний, где поучаствовало 30 000 человек. Компания после завершения проследила, не заболевают ли привитые коронавирусом, и отчиталась о 94 заразившихся. На основании всех открытых данных экспертиза FDA показала эффективность Comirnaty в 95%, и ее быстро начали одобрять по всему миру, а ВОЗ включила ее в список вакцин для экстренного применения. Сейчас вакцина полностью одобрена в Бахрейне, Новой Зеландии, Саудовской Аравии, Швейцарии и Бразилии, а в ряде других стран может использоваться в экстренных случаях (Россия пока не входит в этот список).

Медики из Израиля — страны-лидера по количеству «чипированных», где на каждого жителя приходится больше одной дозы вакцины (для двух этапов прививки нужны две) — подтвердили, что Comirnaty так же эффективна в обычной популяции, как и в рамках клинических испытаний. Даже после первой дозы заболеваемость снижается в два раза, а через неделю после второй она упала на 92%. При появлении нового быстро распространяющегося штамма B.1.351 выяснилось, что вакцина Pfizer менее эффективна против него, и разработчики предложили специфическую вторичную инъекцию для борьбы с этим вариантом коронавируса. Испытания продолжаются: так, в феврале корпорация запустила исследования безопасности и эффективности прививки для беременных.

Второй регистрацию в США получила РНК-вакцина компании Moderna, эффективность которой составила 94,5%. Ее создатели первыми начали исследования вакцины от коронавируса на людях. К третьей фазе клинических испытаний они привлекли 30 тысяч добровольцев. По итогам оказалось, что из 196 заразившихся из привитых за время наблюдений 185 человек получили прививку плацебо. Хотя в целом длительность иммунитета после вакцинации от коронавируса остается под вопросом, спустя три месяца после прививки от Moderna добровольцы все еще сохраняют иммунную защиту. Разработчики запустили исследования варианта вакцины против нового штамма коронавируса, вакцины, которую не нужно замораживать (пока что ее приходится хранить при –30°C), начали испытания на подростках и заявили, что скоро протестируют ее и на детях. Сейчас прививка Moderna одобрена полностью только в Швейцарии, но для ограниченного использования она разрешена в ЕС, США, Канаде и еще ряде стран (в этот список Россия тоже не входит).

Российские одобренные: вектор на успех

Вакцина «Спутник V» стала первой зарегистрированной (предварительно и при условии успешного завершения испытаний) в мире. Напомним, что в основе вакцины Спутник V два вектора — обезвреженные аденовирусы Ad5 и Ad26. Эти вирусы используются как платформа для вакцин уже несколько десятилетий, так что разработчики решили выбрать проверенный путь. Комбинируя два вектора, ученые попытались перехитрить иммунную систему, чтобы она не уничтожила носитель коронавирусного S-белка, не успев научиться распознавать его.

Правда, статья о первых испытаниях всего на 78 пациентах вызвала немало критики и опасений: после такой маленько выборки вакцину слишком опрометчиво было бы вводить в массовый оборот. Но публикация о результатах масштабных клинических испытаний третьей фазы на страницах The Lancet с подтверждениям эффективности выше 91,6% и без серьезных побочных эффектов убедила многих скептиков. После вакцинации ни один человек в рамках испытаний не заболел тяжелой формой COVID-19.

В настоящий момент вакцина за границей нигде не одобрена полностью, но разрешена к ограниченному использованию в более 50 странах. В России же именно «Спутник V» сейчас применяется для массовой вакцинации, и отслеживание симптомов на «Госуслугах» помогает разработчикам собирать статистику. Длительность иммунитета после нее неизвестна, но разработчики из Института им. Гамалеи предполагают, что она составит четыре-пять месяцев. Сейчас исследования продолжаются: например, российские ученые решили проверить эффективность Спутника V в комбинации с вакциной от AstroZeneca. Но вот ЕС сообщения о поставках пока опровергает. Не исключено, что причины такого решения политические, но заключения от Европейского агентства лекарственных средств стоит подождать. А вот избирательные японцы уже поменяли свое отношение к российской вакцине и даже вспомнили об истории успешного сотрудничества с СССР в этой области.

Другая российская вакцина, которой уже можно привиться, носит название «ЭпиВакКорона». Хотя разработал ее новосибирский ГНЦ Вектор, вакцина относится не к векторным, а к пептидным вакцинам: в основе ее — участки трех вирусных белков, которые крепятся на белок-носитель. Обычно такие вакцины более безопасны (кусочки белка при всем желании не убегут размножаться и сеять хаос), но могут вызывать меньший иммунный ответ. Для усиления реакции иммунитета вакцина содержит адъювант (добавку) — гидроксид алюминия. Разработчики считают, что эффект продлится примерно год.

Результаты третьей фазы испытаний, в ходе которой «ЭпиВакКорону» ввели 1438 добровольцам, будут объявлены в августе 2021 года, а комбинированная первая и вторая фаза показывает 100%-ную эффективность и безопасность вакцины, но поучаствовали в ней всего 100 человек. Испытание было слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым. Пока что вакцина одобрена только в России для ограниченного использования.

Подобное же предварительное одобрение получила и вакцина Федерального научного центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН «КовиВак». Это цельновирионная прививка, которая содержит «убитый» коронавирус. Ее массовое производство и ввод в массовый оборот уже начались, хотя третья фаза испытаний для нее даже пока не стартовала. Добровольцев для испытаний набирают в Кирове и Санкт-Петербурге. По предварительным же результатам эффективность вполне соответствует другим успешным вакцинам. «С точки зрения иммунологической эффективности или способности вызвать нашей вакциной желаемый иммунологический ответ у нас есть определенные кривые, которые говорят о том, что ориентировочно где-то 70 процентов в течение двух недель после второй вакцинации и близко к 90 процентам после второй вакцинации где-то к 21 дню», — рассказал о своей разработке директор Центра им. Чумакова Айдар Ишмухаметов. Для «КовиВак» пока не обнаружено противопоказаний и побочных эффектов. Но нужно понимать, что такой тип вакцины при многообещающей реакции иммунитета имеет особые требования безопасности на производстве. Если вирус в какой-то партии будет «недобитый», то он может заразить человека, а не защитить его. Вероятность этого хоть и очень мала, но не нулевая: такие случаи происходили с другими прививками подобного типа.

AstraZeneca и Johnson & Johnson

В создании вакцины AZD1222 участвовал Оксфордский университет и еще один фармгигант — AstraZeneca. Как и Спутник V, она доставляет белок SARS-Cov-2 в организм на аденовирусной платформе. Результаты испытаний второй и третьей фазы были опубликованы в The Lancet в ноябре. Серьезных побочных эффектов там не наблюдалось, а антитела после прививки с одинаковым успехом вырабатывали и старые, и молодые добровольцы. Интересно, что по предварительным результатам половинная доза на первом этапе прививки оказалась эффективнее полной (90% против 62%), причем уже после заявления выяснилось, что причиной такого дизайна стал не план, а ошибка измерений. Новые данные показали, что прививка, сделанная в два этапа с промежутком в 12 недель, дает эффективность 82%. По итогам испытаний ВОЗ рекомендовала вакцину для ограниченного применения взрослым, что повлияло на ее регистрации по всему миру. Правда, полное одобрение вакцина пока получила только в Бразилии.

Однако общественность обеспокоили сообщения о серьезных (предположительно) побочных эффектах и даже смертях среди привитых. Это привело к немедленной остановке применения вакцины во Франции, Италии, Дании и некоторых других европейских странах. «Наша теория о том, что это сильный иммунный ответ, который с большой вероятностью возник после вакцинации, нашла подтверждение. Мы определили специфические антитела у тромбоцитов, дающие картину, которая знакома нам из других областей медицины, но вызвана медикаментами», — считает профессор Пол Андре Хольме из Норвегии. Не согласно с ним Европейское агентство лекарственных средств, эксперты которого заявляют, что на пять миллионов привитых в Европейской экономической зоне зарегистрировано 30 случаев тромбоэмболии, что не превышает процента подобных случаев среди непривитого населения. «Комитет по оценке фармаконадзорных рисков пришел к заключению по итогам расследования случаев образования тромбов у людей, вакцинированных препаратом AstraZeneca. Это заключение состоит в том, что это безопасная и эффективная вакцина, и преимущества от ее использования продолжают перевешивать риски», — прокомментировала ситуацию глава агентства Эмер Кук. Тем не менее она добавила, что риск тромбоза от вакцины теоретически может повышаться у людей с пониженным содержанием тромбоцитов в крови (тромбоцитопенией).

«После оксфордской вакцины у нескольких пациентов обнаружили поперечный миелит, но независимый неврологический комитет выяснил, что, скорее всего, это идиопатическая демиелинизация спинного мозга, которая с вакциной не связана. Затем нашли еще два случая поперечного миелита, один — вообще в группе плацебо, — рассказал медицинский журналист, врач-токсиколог Алексей Водовозов. — Это еще раз доказывает: после — не значит вследствие». Также он напомнил о том, что AstroZeneca критикуют за те же симптомы, которые вызывает и вакцина Pfizer: температуру, слабость и недомогание. В общем, пока нельзя исключить, что обвинения имеют политическую подоплеку: возможно, два фармацевтических гиганта не могут поделить рынок ЕС.

ВОЗ пока воздерживается от заключений и продолжает рассматривать данные и расследовать случаи, однако подчеркивает, что использование оксфордской вакцины было приостановлено из-за предосторожностей, а не из-за ее очевидного вреда. Также эксперты напоминают, что вакцина не защищает от смертей в силу других причин, не связанных с коронавирусом. Как бы то ни было, пока польза от защиты в масштабе популяции превышает риски, но среди народных масс продолжаются брожения с аргументацией на уровне «даже если побочные эффекты вызывают одну смерть на миллион, нет гарантий, что я не окажусь этим одним, которого миллионная популяция готова принести в жертву общему благополучию». Гарантий, конечно, нет, но шанс умереть от коронавируса все-таки повыше.

Третьей вакциной от коронавируса, зарегистрированной в США, стала Ad26.COV2.S от корпорации Johnson & Johnson. Она тоже аденовирусная и использует одну из платформ, как у Спутника V — Ad26. Ad26.COV2.S стала первой прививкой из одобренных в США, которая проводится в один укол. Испытания этой вакцины на третьей фазе поражали своим масштабом: разработчики замахнулись на выборку в 60 тысяч человек. Но дотянуть до этой планки не получилось, и пришлось остановиться на 45 тысячах. Компания анонсировала успешные результаты 29 января. По данным анализа, проведенного FDA, эффективность вакцины различалась в разных странах и составила 72% в США, 64% в ЮАР и 61% в Латинской Америке. Пока что ею можно привиться только в экстренных случаях в США, ЕС, Канаде, Лихтенштейне, Норвегии и Исландии.

Для Ad26.COV2.S уже запущены исследования на беременных, а скоро начнутся исследования на детях. Предполагается, что она будет разрешена несовершеннолетним уже к сентябрю. Кроме того, она получила экстренную регистрацию от ВОЗ.

Пять китайских и одна индийская

Вакцина Convidecia, выпущенная CanSino Biologics, основана на аденовирусном векторе Ad5, но вводится однократно. Она была одобрена в Китае под особым статусом: сроком на год для использования среди военных. Уже к концу ноября число привитых достигло пятидесяти тысяч человек. С августа 2020 года в международном масштабе идет третья фаза испытаний. По предварительным результатам, Convidecia снижает число симптоматических случаев на 65,3%, но научной публикации со всеми подробностями пока нет. В Мексике и Пакистане вакцину зарегистрировали для ограниченного использования.

Компания Anhui Zhifei Longcom вместе с Институтом медицинской биологии Китайской академии медицинских наук 15 марта добились регистрации своей вакцины ZF2001. Вводить ее необходимо в три этапа с промежутком в месяц. Третья фаза испытаний началась только в декабре, но хотя бы в масштабе им не откажешь: участие в ней принимают 29 тысяч добровольцев. Для экстренного использования она доступна в Китае и Узбекистане.

Пекинский институт биологических продуктов вместе с находящейся в собственности государства компанией Sinopharm разработали инактивированную вакцину BBIBP-CorV. Во время международных испытаний (третья фаза еще не закончена) ОАЭ дали вакцине полное одобрение, заключив, что ее эффективность составляет 86%. Правда, китайские цифры по этой же вакцине ниже — 79,3%. В итоге вакцина получила одобрение в Китае, ОАЭ и Бахрейне, а также разрешена к использованию в экстренных случаях в ряде других стран. Результаты исследований новой версии вакцины, которая должна защищать от мутировавшего коронавируса, пока не опубликованы. Та же компания Sinopharm вместе с Уханьским институтом биологических продуктов создала еще одну инактивированную вакцину с эффективностью 72,5%. Во время испытаний в Перу вакцину заподозрили в осложнениях со стороны нервной системы, но потом оправдали. Сейчас она одобрена для массового использования в Китае, для ограниченного — в ОАЭ.

Инактивированная вакцина CoronaVac была разработана частной китайской компанией Sinovac Biotech и получила одобрение только в Китае. Для экстренного и ограниченного использования она доступна в Бразилии и ряде других стран Азии и Латинской Америки. Но для нее разброс показателей эффективности достиг просто невероятных масштабов: турецкие результаты показывают защиту от COVID-19, протекающего хоть с одним симптомом, на 83%, бразильские же — всего 50%, но для бессимптомного коронавируса тоже.

Индусы свою первую вакцину тоже уже зарегистрировали, правда, только для экстренных случаев. Covaxin (так она называется) разрабатывали компания Bharat Biotech, Национальный институт вирусологии и Индийский совет медицинских исследований. Индусы, видимо, предусмотрев использование в жарком климате, создали состав, который может неделю храниться при комнатной температуре. Третья фаза, в которой участвуют 25 800 добровольцев, началась в конце октября. По результатам комбинированного испытания первой и второй фазы эффективность вакцины составила чуть выше 80%. Помимо Индии, вакцину для ограниченного применения взяли на вооружение Иран и Зимбабве. Кроме того, создатели Covaxin вместе с американской компанией Ocugen хотят продвигать ее на американском рынке.

ADE и прививки для переболевших

Эффективность вакцин беспокоит многих: медики проверяют выработку антител или T-клеточный ответ, а потом ждут, сколько будет заболевших. Это, во-первых, долго, во-вторых, не всегда дает точные результаты. Но заражать волонтеров в надежде на действие прививки было бы неэтично. Что же делать? Ученые нашли выход и попробовали заражать макак-резусов после ДНК-вакцины, после инактивированной вакцины и после аденовекторной вакцины. Во всех случаях у макак развивался иммунитет, который защищал их от болезни.

Еще один вопрос, на который ученым удалось ответить, это возникновение антителозависимого усиления инфекции. Что это такое? Иногда антител вырабатывается недостаточно при первом контакте с вирусом, но второй раз вызывает усиленную иммунную реакцию, в том числе против клеток собственного организма. Мы переживали, что исследований вакцин от коронавируса на эту тему слишком мало. Но для разных типов вакцин накапливаются данные, которые таких рисков не подтверждают. Для некоторых вакцин, например для оксфордской, такие исследования проводились отдельно с тем же результатом.

Часто перенесшие инфекцию интересуются, нужна ли им прививка, ведь иммунитет как минимум не вечен, а как максимум — мог и не научиться распознавать коронавирус с первого раза. Особенно это актуально для бессимптомных случаев, о которых люди могли просто не знать. «Иммунная система снова распознает тот же антиген, тот же белок. Так что даже если вы уже были заражены, а после получите вакцину, она усилит иммунный ответ — выработку антител и реакцию клеточного иммунитета. Так вы будете более уверены, что получили хороший иммунный ответ, который продлится долго. Конечно, как долго иммунитет продлится, исследователи пока еще проверяют. Но в данный момент мы рекомендуем привиться, болели вы коронавирусом или нет», — поясняет главный научный советник Всемирной организации здравоохранения Сумья Сваминатан.

Первые исследования показывают, что перенесшим инфекцию достаточно одной дозы. «Переболевших тоже вакцинируют, иногда разница по антителам — в 10–20 раз, — рассказал в своем еженедельном обзоре Алексей Водовозов. — Лучше воспользоваться вакциной, нацеленной на S-белок. В Израиле для переболевших предлагают одну дозу вместо двух, у нас подойдет вариант Спутник-лайт».