«Они никому не нужны, они портят статистику»: истории и проблемы «нулевых пациентов»

Можно ли найти новое генетическое заболевание самому, не имея никакого медицинского образования? Где найти деньги на исследования и как подобрать лекарство? С какими сложностями приходится сталкиваться родителям, врачам и ученым? Об этом на примере реального случая Indicator.Ru поговорил с медицинскими генетиками и родителями пациентов с редкими генетическими нарушениями.

Американец Мэттью Майт когда-то описал в своем блоге путь от мучительной болезни его ребенка до открытия абсолютно нового генетического заболевания, регистрации лекарства и руководящей должности в государственной программе, призванной помогать редким пациентам. Читая его историю и глядя на фотографии с улыбающимися лицами, невольно задаешься вопросом: что было бы, если бы такой пациент родился в нашей стране?

Потом понимаешь, что они действительно рождаются, мутации происходят у людей всегда и везде, и в Норильске, и в Сан-Франциско, только не у всех случаев такой счастливый конец. Реально ли вообще сделать что-то подобное в России? Найти деньги на анализы и секвенирование (в США большую часть расходов покрыла страховка и исследовательский грант Университета Дьюка), отыскать редкую мутацию, подобрать лекарство?

Убийца по имени N-гликаназа

Маленький Бертран родился обычным ребенком, и в первые месяцы его жизни ни родители, американцы Мэттью и Кристина Майт, ни врачи не подозревали, с чем придется столкнуться мальчику и его семье. Когда ребенку исполнилось полгода, он едва мог контролировать свои движения: его тело все время покачивалось и колыхалось, и родители поняли, что что-то не так.

Родители показали мальчика педиатрам, где его направили на МРТ. Так началась целая одиссея, занявшая почти столько же времени, сколько и возвращение домой знаменитого древнегреческого героя. Каждый врач пытался свести его состояние к чему-то знакомому. У ребенка судороги. Не эпилепсия ли это? Мальчик не может плакать, у него нет слез. Может, у него синдром Оллгрова? Или виной всему повреждение мозга? Было трудно понять, что вызывает появившиеся проблемы с сердечным ритмом и печенью — сама болезнь или принимаемые препараты (в итоге верным оказалось второе предположение). Сотни анализов, избавляющая от судорог, но вредная для организма кетогенная диета, трубки и лекарства, гормональная терапия, трансплантация костного мозга, десятки не подтвердившихся диагнозов в разных клиниках полностью вымотали родителей, а ребенку становилось только хуже.

Только через три года Бертрану и его родителям сделали полноэкзомное секвенирование (прочитали все области генома, на основе которых синтезируются белки) в Университете Дьюка, но и здесь были свои неочевидные сложности. Недостаточно точный анализ может найти «ложные мутации», приняв за нарушения ошибки самого секвенирования, а при повышении точности стоимость тестирования взлетает в разы. Мутаций может быть много, и не всегда понятно, какая вызвала проблему: под подозрение попала и Х-хромосома, доставшаяся от матери, и гены в митохондрии — «энергетической станции» в наших клетках и праправнучки бактерий по совместительству, геном которой устроен не так, как геном в ядре клетки.

Бертран оказался единственным в своем роде, «пациентом номер ноль». Его болезнь еще не была описана медициной. Рассказ Майта в его блоге назывался «Охотясь на убийцу моего сына», и в конце концов «убийца» Бертрана был найден: это был ген NGLY1 (кодирующий белок N-гликаназу 1), по одной «сломанной» копии которого носили оба родителя мальчика. У Кристины и Мэтта была и вторая копия, которая не давала мутациям проявиться, а вот Бертрану не повезло: обе доставшиеся ему версии гена были с ошибками, и в результате в его клетках накапливались неправильно свернутые белки и гликопротеины (белково-углеводные соединения).

Проклятие уникальности

«На самом деле, американская медицина очень дуракоупорная, – прокомментировала эту историю медицинский генетик Екатерина Померанцева, руководитель лаборатории центра Генетико. – Они работают по гайдлайнам, и они все делали с точки зрения процедуры правильно. Но дело в том, что доступность технологии, которая в результате помогла, очень сильно поменялась. Если бы такой ребенок родился позже, он получил бы диагноз быстрее. Генетическая медицина меняется крайне стремительно. Если раньше искусство врача-генетика базировалось на умении по каким-то косвенным данным заподозрить диагноз, теперь есть более простой путь: из нескольких суперсовременных, очень информативных анализов можно просто выбрать тот, который использовать первым».

История маленького Бертрана мгновенно разлетелась по социальным сетям и СМИ. Несмотря на частое мнение, что такие статьи только компрометируют героев, кормят журналистов и изредка воодушевляют других пациентов, на самом деле их публикация может принести ощутимую пользу: врачи и родители больных детей по всему миру узнали о редком генетическом нарушении, и уже вскоре удалось поставить диагнозы и другим детям, симптомы которых иногда были очень непохожи на описанные Мэттом. Тринадцать месяцев спустя было известно уже о девяти других пациентах с мутациями в гене N-гликаназы 1.

Еще не узнав результаты тестирования, родители Бертрана предположили, что мутация сцеплена с полом, и рискнули завести второго ребенка. Хотя механизм наследования оказался другим, девочка родилась здоровой. Сейчас у пары трое детей, и только один из них унаследовал редкую мутацию. «Сейчас известно уже о шестидесяти пациентах, — сообщил Мэттью Майт Indicator.Ru через три года после публикации в The New Yorker, которая сделала его знаменитым. — Все получилось еще более странно. Все свелось к тому, что я работаю над Инициативой по персонализированной медицине для Белого дома. Я также стал директором медицинского исследовательского института — Института персонализированной медицины Хью Кола при медицинской школе Университета Алабамы (Hugh Kaul Precision Medicine Institute). Мы ищем лекарства от редких заболеваний и рака и используем мощь генетики, чтобы улучшить здоровье каждого». Мэтт самоучка: он получил PhD в области Computer science в Технологическом институте Джорджии. И никакого формального образования в области биологии или медицины.

Несмотря на это, он преподает в Гарвардской медицинской школе. Личный опыт привел Мэтта в персонализированную медицину. Поскольку все люди разные, и лекарства могут действовать на них по-разному, становится непонятным, как же проводить масштабные клинические испытания, сохраняя при этом индивидуальный подход. Мэтт считает, что для сложных случаев нужно искать среди уже одобренных к применению препаратов: иногда то, что считается побочным эффектом при одних условиях, становится необходимым для победы над болезнью свойством в других.

«Предлагают немедленно упихнуть его с глаз долой»

Возможна ли такая история в России? «Ситуации отличаются довольно здорово, причем эти отличия лежат в разной области, — говорит Екатерина Померанцева. — С одной стороны, в России гораздо проще с анализами, поскольку пациенту не нужно получать разрешений и квот, за свой счет можно делать что угодно. Любой человек с улицы может прийти, описать свою проблему и сказать: «Сделайте мне экзом». В Америке это невозможно. Там надо получать у специального сертифицированного врача направление, это будет стоить безумных денег».

По ее словам, в США цены на медицину взвинчены страховыми компаниями. Хотя расходники для анализов дешевле, чем в России, цена анализа для клиента выше в разы. Страховка иногда покрывает эти траты, но далеко не всегда. Сам Мэттью Майт сообщил, что в его случае страховой полис помог оплатить многие анализы, но полноэкзомное секвенирование было оплачено за счет исследовательского гранта, который удалось получить команде ученых из Университета Дьюка. «Я думаю, страховка должна покрывать прочтение геномов для всех пациентов без диагноза. Для развития медицины нужно сотрудничество между медициной, частными фондами и государственными агентствами, финансирующими исследования», — считает он.

В США, впрочем, есть свои преимущества. Там людям с определенным диагнозом проще получить социальную поддержку и помощь, потому что горизонтальные связи в обществе развиты лучше. «Там одного пациента с новой болезнью нашли — развернули социальную кампанию и нашли еще десятерых, а у нас одного ребенка нашли, и все, ничего больше не произошло. У нас к больным (особенно тяжелым) принято относиться как к чему-то редкому, пугающему и держаться подальше. Стигматизация наследственных заболеваний гораздо выше: от того, что ребенка с синдромом Дауна почти никогда не возьмут в обычную школу, и до того, что в роддоме родителям предлагают сразу же отказаться от больного ребенка, чтобы немедленно упихнуть его с глаз долой. Системы социальной поддержки, что да, с тобой случилась беда, но мы тебе будем помогать, такого просто нет», — считает Екатерина Померанцева.

С этим не совсем согласен Роман Душкин, директор по науке и технологиям проекта «Джейн» — системы искусственного интеллекта для персональной медицины. По его словам, сообщества есть, только их функции несколько другие. «В России родители особенных детей часто объединяются в неформальные группы при помощи социальных сетей. Обычно так объединяются мамы детей, которые делятся друг с другом своими историями, обмениваются информацией о врачах и назначаемых ими курсах лечения, просто поддерживают друг друга хотя бы словами в сложной ситуации. Ведь таким родителям часто очень сильно нужна именно психологическая поддержка, какую никогда не оказывают врачи», — считает он.

«Система здравоохранения вас сомнет, как никому не нужную мусорную бумажку»

История Романа, окончившего МИФИ, похожа на описанную в блоге Майта: сам математик и специалист по искусственному интеллекту по образованию, теперь он пытается повлиять на отношение системы здравоохранения к таким тяжелым пациентам. «Я сейчас делаю Систему поддержки принятия решений при диагностике, в том числе ранней, и лечении сложных заболеваний, — рассказал Роман корреспонденту Indicator.Ru. — Начал ею заниматься потому, что столкнулся с тем, что практически каждый врач, которого мы проходили, называл диагноз, с которым был знаком лучше всего. В итоге диагноза так и нет, предлагают симптоматическое лечение, для которого или вовсе не доказана эффективность, или же оно само по себе превращает ребенка в овощ».

Роман насмотрелся на множество историй болезни, где заболевание пациентов сплелось с болезнью всей системы здравоохранения в смертельную петлю. «В целом, все довольно мрачно, — комментирует он. — Семьи часто распадаются, и мать остается одна со своим горем и тяжелым ребенком, и непонятно, что с ним делать». Например, он рассказывает о многодетной семье, где один из детей тяжело болен, отец умер, а родственники мужа начали отсуживать у матери квартиру. В другом случае больного ребенка с эпилептическими приступами погрузили в медикаментозную кому, в которой у пациента произошел инсульт, а закончилось это ДЦП. Только лишь благодаря анализу, который сделал нарушивший протокол лаборант, удалось найти причину эпилепсии и победить приступы, но ДЦП остался.

Другой родитель страдающего наследственным заболеванием ребенка, Андрей Осинный, отмечает, что врачам у нас не очень доверяют. «В основном на обществах и коллективном разуме и выползают, — говорит он. — Есть отдельные люди, к которым попасть просто так нельзя, и нужно как-то умудриться, чтобы начали помогать. Все более-менее нормальные родители сами расшифровывают геном, сами назначают анализы. А к врачам ходят за подтверждением или опровержением их догадок. Только как второе или третье мнение. Выводы и последнее решение остается за родителями». Однако Андрей называет свой опыт «очень удачным»: ему удалось вовремя познакомиться с очень хорошими генетиками, которые готовы были ему помочь. «Все еще в процессе, — признается он, — но то, что творится на форумах по всем остальным городам, это реально ужас».

Полное недоверие к официальной медицине тоже ни к чему хорошему не приводит: по опыту экспертов и родителей, в нашей стране без помощи квалифицированного врача, в том числе в борьбе с бюрократией, у сложных пациентов нет шансов. «В России вы должны найти того самого врача, который будет вами заниматься и пробивать административные и организационные препоны несмотря ни на что, — говорит Роман Душкин. — Если такого врача нет или у него мало административной силы, система здравоохранения вас сомнет, как никому не нужную мусорную бумажку. Потому что все тяжелые дети очень сильно выбиваются из стандартных протоколов лечения, они портят статистику, они мешают врачам, они никому не нужны».

«Это часто остается за кадром»

Хотя генетическое тестирование кажется выходом, эксперты сошлись во мнении, что секвенирование генома или экзома вовсе не панацея. У самого метода есть технические и биологические ограничения, даже установив причину болезни, далеко не всегда удается помочь пациенту. «На сегодняшний день (данные на 20.10.2017 г. по базе данных OMIM, которая собирает информацию по фенотипам с наследственной природой и генам, которые ответственны за развитие этих фенотипов, — прим. Indicator.Ru) описано 6087 различных фенотипических состояний, имеющих существенную наследственную компоненту», — рассказывает кандидат биологических наук Андрей Марахонов, старший научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» и лаборатории функционального анализа генома МФТИ. Подавляющее большинство таких состояний — так называемые менделирующие (или моногенные) заболевания, причина возникновения которых — единичные изменения в том или ином гене.

При этом есть заболевания, которые связаны с десятками, а то и сотнями генов, но такой характер наследования будет означать, что изменение в одном из генов приведет к развитию заболевания. Кроме того, у многих наследственных заболеваний может быть разная клиническая картина. «Молекулярная природа установлена только для 5108 наследственных заболеваний, а известное разнообразие описывается изменениями в 3825 генах. Для порядка 15% известных фенотипических состояний еще только предстоит обнаружить наследственную природу. Каждый год описывается около 500 генов, имеющих отношение к тем или иным фенотипам у человека», — отмечает Андрей Марахонов. Поэтому любой поиск среди ограниченного набора генов (ученые называют это «анализом панели генов») сразу пропускает мутации в тех генах, которые не входят в панель.

Казалось бы, секвенирование всего экзома решает эту проблему. «Тем не менее следует понимать, что «кодирующая белки» часть генома составляет около 1,5—2% от всего генома, — поясняет эксперт. — Ничто не мешает патогенной мутации лежать в некодирующих (так называемых регуляторных) участках генов: глубоких интронных зонах (вставках между генами, которые при производстве белка в клетке вырезаются, — прим. Indicator.Ru), нетранслируемых областях генов, промоторных регионах (место, где начинается узнавание гена при синтезе белка, — прим. Indicator.Ru) и другие. Более того, при наследственных заболеваниях описаны патогенные варианты нуклеотидной последовательности, которые могут лежать за несколько десятков тысяч пар нуклеотидов от самого гена и затрагивать удаленные регуляторные элементы».

«Это часто остается за кадром, но даже самый полногеномный анализ видит не все типы мутаций, — поясняет Екатерина Померанцева. — Чтобы увидеть некоторые конкретные типы мутаций, нужно делать конкретные типы анализов». Даже прочтение всего генома не всегда дает нам все ответы: интерпретация данных, связанных с этими регуляторными последовательностями, в наши дни далека от идеала. Все это, по словам Андрея Марахонова, приводит к тому, что патогенный вариант нуклеотидной последовательности удается найти у порядка 30% больных даже при анализе всех генов. Поэтому иногда проводится переанализ данных.

«Истории успеха запоминаются лучше»

Несмотря на эти ограничения, секвенирование действительно может серьезно помочь, даже если от заболевания нет доступного, хорошо работающего лекарства. «У нас есть случаи, когда ребенку или взрослому, который очень долго был без диагноза, диагноз именно так и был поставлен. Это вещь, которую люди часто переоценивают, истории успешного лечения запоминаются больше», — делится опытом Екатерина Померанцева. Но более типичный случай в ее практике, когда поставленный верно генетический диагноз не помогает вылечить пациента, но дает семье шанс родить следующего ребенка здоровым. Кроме того, если болезнь установлена, больного ребенка перестают водить из клиники в клинику и назначать ему мучительные диагностические процедуры.

Некоторое время назад в лаборатории «Генетико» была программа помощи семьям, где есть ребенок с тяжелым генетическим заболеванием, которого может спасти лечение с помощью стволовых клеток, но найти подходящего донора не удалось. Поэтому семья решилась на рождение второго ребенка, который мог бы стать донором клеток пуповинной крови. «Молекулярный диагноз не был установлен (клинический диагноз был, но надо было найти мутацию). Сперва они попали к врачам, которые сказали, что их мутацию найти невозможно, — рассказывает Екатерина Померанцева. — Однако мы ее нашли, и не просто нашли, а смогли организовать диагностику эмбрионов, полученных с помощью экстракорпорального оплодотворения, сразу и на мутацию, и на гистосовместимость. Это обеспечило рождение ребенка одновременно и здорового, и с подходящими к трансплантации клетками. У ребенка при рождении была взята пуповинная кровь, где находятся стволовые клетки. Они были использованы для трансплантации, и старший ребенок был вылечен. Если бы мутацию найти не удалось, второй ребенок тоже мог быть больным с вероятностью 25%».

По словам эксперта, детей с неустановленными диагнозами надо секвенировать сразу, и в большинстве случаев в Америке более легкий доступ к этой технологии. «И у нас она набирает обороты, даже есть государственные программы, которые это спонсируют, хотя большинству семей приходится делать это за свои деньги», — говорит Екатерина Померанцева. По ее оценкам, стоимость полногеномного секвенирования в России начинается от 170 тысяч рублей, а за полноэкзомное платить нужно меньше — от 37 до 100 тысяч.

В другой истории удалось найти шанс бесплатно сделать генетические тесты всей семье, где двое из пятерых детей страдают от эпилептических приступов, а врачи поставили им разные диагнозы и назначили сильнодействующие препараты для симптоматического лечения. «И вот я, математик, нахожу в Бельгии лабораторию, которая готова бесплатно сделать генетические анализы всех членов семьи, обработать результаты и дать какие-либо рекомендации по дальнейшему продвижению. Кое-как сумели отправить образцы через границу, ведь это все очень сложно. Так меня потом еще наши медики обвиняли, что я западную науку двигаю, — рассказывает Роман Душкин, — хотя из них вообще никто не взялся за этот уникальный для науки случай».

В круге первым

Сам Мэтт Майт, герой первой истории, не вылечил своего сына окончательно, но сильно продвинулся вперед. «Да, Бертрану сейчас лучше. Он может плакать благодаря соединению под названием N-ацетилглюкозамин, которое я нашел. У него больше нет судорог, но значительное отставание в развитии остается. В целом он очень счастливый ребенок, — ответил Мэтт на вопросы корреспондента Indicator.Ru. — Недавно я обнаружил, что ингибиторы протонной помпы (как Превацид) могут также лечить задержки развития при его заболевании. Я занимаюсь медицинской химией, чтобы улучшить эффект ингибиторов протонной помпы на пациентов с мутацией в гене NGLY1».

Несколько лет назад Майт (да, именно этот Мэтт Майт из Университета Юты) нарисовал комикс про PhD, который перевели на десятки языков. За кадром этой серии картинок осталась одна дополнительная, которую он добавил в свой блог: там за гранью большого круга человеческого знания был кружок с информацией о болезни сына. Теперь написанные благодаря Майту научные статьи раздвинули границы большого круга. Но что делать тем, кому еще предстоит такая работа?

«Я думаю, для пациентов важнее всего получить результаты секвенирования как можно скорее. Секвенирование — самый мощный инструмент для того, чтобы добыть ответы на наши вопросы, — считает Мэтт Майт. — В наши дни интерпретация генома — это отчасти искусство, отчасти наука, поэтому ключ ко всему — получение как можно большего числа мнений». С тем, что если пациент сомневается в компетентности врача, то нужно второе мнение, согласна и Екатерина Померанцева. «У нас в России принято или всем слепо верить, или не доверять никому, — говорит она. — Над искать врача-генетика, который может ребенка осмотреть и выбрать диагностический путь. Без консультации врача-генетика назначать самому себе тесты не очень правильно. Врач может прикинуть, какой метод поиска может сработать лучше, чем другой».

По ее словам, хотя жулики и обманщики, которые будут стараться только вытянуть деньги, могут быть очень привлекательны, отличить хорошего врача можно: «Можно в лоб спросить врача, что он по изучаемому заболеванию использует в качестве источника информации. Хорошие врачи назовут вам западные, англоязычные руководства и базы данных, англоязычные статьи из научной периодики, которая специализируется на изучаемом заболевании. Плохой врач вам скажет, что у него "научная школа, которую я сам основал, сам разработал" или что он принадлежит к великой научной школе советского профессора такого-то. У них, скорее всего, все невероятно замшело. Доверять стоит тем врачам, которые находятся в русле современной доказательной медицины, умеют читать по-английски современную научную литературу». Также эксперт советует обратить внимание на то, активна ли научная деятельность врача, на его научные публикации и участие в российских и международных конференциях. А вот возмущение и крики «это не ваше дело» тоже свидетельствуют не в его пользу.

Основываясь на своем опыте, Роман Душкин дает родителям два совета. Первый — запомнить, что волшебной таблетки нет. «Не стоит надеяться, что вы придете к врачу, он вам выпишет таблетку, вы ее примете, и все пройдет. Предстоит долгая и упорная борьба за здоровье и часто жизнь», — предупреждает он. Второе важное замечание — не надо ждать, что ваши проблемы будет кто-то решать за вас. «В этой борьбе ты можешь рассчитывать только на свои собственные силы и умения. Даже ближайшим родственникам вы будете не нужны, а что говорить о врачах, которым надо исполнять регламентные процедуры и протоколы, написанные в Минздраве?» — завершает Роман риторическим вопросом.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.