Определена роль случайных процессов в формировании 3D-генома

Российские ученые подтвердили, что механизм формирования пространственной организации ДНК в живых клетках допускает значительные вариации конечного результата. Из-за этого конфигурация генома не может быть точно предсказана на основании только знаний об упаковке ДНК в клеточном ядре. Полученные данные помогут лучше понять природу различных заболеваний, связанных с нарушением координированной работы генов. Статья опубликована в журнале Nature Communications.

Ученые из МГУ, Сколтеха, Института биологии гена РАН, Института проблем передачи информации имени А.А. Харкевича РАН, НИЦ «Курчатовский институт», Федерального исследовательского центра химической физики им. Н.Н.Семенова и ФИАН исследовали геном дрозофилы, который разделен на топологически ассоциированные домены (TAD), структурно-функциональные блоки генома. Ученые выяснили, что более 40% границ TAD консервативны — присутствуют в ядрах разных клеток. Однако случайные процессы вносят существенный вклад в формирование 3D-генома в тех пределах, которые определяются существованием консервативных границ TAD.

В клетках многоклеточных организмов содержится избыточное по сравнению с числом генов количество удаленных регуляторных элементов (энхансеров), стимулирующих работу генов. Использование различных комбинаций энхансеров повышает адаптивный потенциал регуляторной системы. Однако, чтобы стимулировать работу гена, регуляторные элементы должны находиться рядом с ним, что достигается на уровне 3D-организации генома. Неправильная реконфигурация может привести к активации тех генов, которые в данном типе клеток или в данный момент работать не должны, в том числе и онкогенов. Такие события достаточно редкие, так как геном разделен на TAD, ограничивающие сферу действия энхансеров. Изучение механизмов формирования TAD чрезвычайно важно для того, чтобы понять, насколько часто может происходить случайная активация различных генов.

Ученые провели Hi-C анализ индивидуальных клеток (исследование пространственной организации хроматина в ядре клетки на основе количественной оценки частот контактов между геномными локусами в трехмерном пространстве) и моделирование на суперкомпьютере МГУ «Ломоносов-2». Они выяснили, что около 40% границ TAD консервативны. Моделирование трехмерной структуры хроматиновой фибриллы позволило установить, что сворачивание хроматина внутри TAD лучше всего описывается моделью случайного блуждания, тогда как на более длинных дистанциях укладка хроматиновой фибриллы имеет фрактальный характер.

В различных клетках была отмечена заметная вариативность в паттернах пространственных контактов либо между активными локусами генома, либо между областями, связанными с репрессорными комплексами. Это указывает на существенный вклад случайных процессов в формирование 3D-генома в тех пределах, которые определяются существованием консервативных границ TAD.